与许多其他癌症相比，肝癌，特别是肝细胞癌（HCC），具有更高的发病率。由于早期HCC通常没有明显症状，许多患者在确诊时已进入晚期。因此，现阶段亟需有效的早期监测策略来识别肝细胞癌。在这一背景下，确定与HCC相关的生物标志物显得尤为重要。

2024年8月，美国布莱根妇女医院的研究团队在《Journal of the National Cancer Institute》上发表了一篇题为“Pre-diagnostic plasma proteomics profile for hepatocellular carcinoma”的论文。他们利用SomaScan平台对108名HCC患者和对照者的血浆蛋白进行高通量靶向检测，识别出56种潜在的肝细胞癌生物标志物。同时，通过四种蛋白构建的预测模型展现了更高的预测性能。

研究材料

本研究选取了来自护士健康研究（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS）的54对HCC患者及其基线匹配的无肝病对照的血浆。此外，从英国生物样本库制药蛋白组学项目（UKB-PPP）中获取相关验证队列的血浆样本。

技术路线

技术路线主要分为以下几步：

1. 识别与HCC相关的前期失表达蛋白
2. 对HCC与健康对照的差异蛋白进行系统生物学分析
3. 使用ELISA对选定蛋白进行验证
4. 通过Olink进行独立验证

研究结果

1. 识别与HCC相关的差异表达蛋白

在NHS/HPFS队列中，对1305个蛋白进行SomaScan分析，发现121种蛋白的表达水平在HCC和非HCC组中显著不同，虽然这些数据在FDR校正后未保持显著性。在这121种蛋白中，有56种在HCC患者中呈上调趋势。

2. 系统生物学分析

为揭示潜在的生物学机制，针对上述56种蛋白进行了IPA分析，结果显示这些蛋白与炎症、免疫功能和细胞活力等生物过程显著相关。利用STRING数据库进行了PPI分析，定义了多个关键互作网络，并预测了其上游调控因子，主要为炎症和免疫调节因子。

3. 验证与标志物模型构建

分别通过ELISA对CHI3L1、GDF15、SELE、IL1RN四种蛋白进行验证，且结果与SomaScan一致，显示出良好的相关性。根据这些蛋白构建的逻辑回归模型其AUC值达到0.83，较传统模型有明显提升。

4. 独立验证

在UKB-PPP队列的Olink检测中，这四种蛋白同样显示出与HCC的正相关关系，并且逻辑回归模型的AUC值进一步提高至0.88，显示出良好的预测能力。在该队列中62例肝硬化患者中，有5人在随访期间发展为HCC，表明该模型的临床应用潜力。

总之，本研究应用SomaScan高通量靶向蛋白质组学技术筛选出56种与HCC发展相关的血浆蛋白，其中四种经过ELISA和Olink验证的蛋白质可作为HCC早期预测的生物标志物，显著提升现有的经典预测模型性能，为临床转化提供了新机遇。

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