导读：内皮细胞在血管功能、血液流动及组织氧合中扮演着至关重要的角色。内皮细胞稳态的破坏与多种心血管疾病息息相关。SND1作为一种多功能蛋白，参与RNA代谢、转录与翻译调控。在多种细胞过程中的作用已被广泛研究，但其在内皮细胞中的具体功能尚未明确。

本研究利用舒尼替尼诱导的血管功能障碍的人诱导多能干细胞来源的内皮细胞（hiPSC-EC）模型结合核糖体分析，评估翻译控制在hiPSC-EC应对应激中的作用。研究发现，SND1是舒尼替尼依赖的翻译抑制基因，其翻译抑制由mTORC1/4E-BP1通路介导。SND1的抑制导致内皮功能障碍，而SND1过表达则能保护内皮细胞免受舒尼替尼造成的损伤。

在机制方面，SND1可以转录调节UBE2N，这是一种介导k63连接的泛素化的E2偶联酶。UBE2N与E3连接酶RNF8和RNF168共同参与DNA损伤修复反应，减轻舒尼替尼的有害作用。此外，研究中还发现ACE抑制剂雷米普利（Ramipril）能够在体外和体内防止舒尼替尼诱导的血管功能障碍，同时不影响癌症治疗的效果。

本研究确认了SND1在舒尼替尼诱导的内皮功能障碍中的核心翻译控制作用，可能成为减少舒尼替尼相关血管毒性的潜在治疗靶点。

研究结果概览：

1. **舒尼替尼诱导内皮功能障碍的hiPSC-EC模型建立**：为研究舒尼替尼诱导的内皮功能障碍，作者对三种健康人源的hiPSC系进行内皮细胞分化并纯化。结果显示，舒尼替尼在不同浓度下会显著降低细胞活力，并诱导DNA损伤。

2. **Ribo-seq结果表明舒尼替尼在翻译层面抑制SND1**：通过RNA测序和核糖体测序确认，舒尼替尼处理后SND1的翻译显著下降，而其mRNA水平并未受到影响。

3. **舒尼替尼通过mTORC1/4E-BP1途径抑制SND1的翻译**：研究发现舒尼替尼处理后mTOR和4E-BP1的磷酸化水平显著降低，表明该通路参与SND1翻译抑制。

4. **SND1作为内皮健康的关键调节因子**：通过功能获得与缺失实验，确立了SND1在内皮功能调节中的重要性。

5. **SND1通过UBE2N/RNF8/RNF168通路调节内皮稳态**：进一步分析显示，SND1通过该通路增强内皮细胞对舒尼替尼诱导损伤的保护作用。

6. **改善舒尼替尼诱导的内皮功能障碍的小分子鉴定**：在RNA测序中筛选出 FDA 批准药物，发现雷米普利显著缓解了舒尼替尼对内皮细胞的有害影响。

7. **Ramipril在体内保护舒尼替尼诱导的血管功能障碍，同时保持其对肿瘤的治疗效果**：研究显示，雷米普利能够在不影响肿瘤抑制效果的前提下，有效保护内皮细胞。

研究结论：本研究揭示了SND1在应激条件下通过翻译调控机制维持内皮细胞稳态的重要角色。这一发现不仅丰富了我们对内皮细胞生物学功能的理解，也为相关疾病的治疗提供了新的视角和潜在靶点。而俄罗斯专享会284也在相关研究领域不断推动新技术与疗法的探索。