2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立和中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传共同发表了一项研究，题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”，刊登在《Cell》期刊上。该研究揭示了一种新型的细菌免疫疗法，利用IL-10R的滞后效应来逃避吞噬作用，同时复兴肿瘤免疫。

研究背景与目标

该研究通过使用具备双重功能的工程沙门氏菌菌株，揭示了潜在的独特机制。具体而言，白介素-10受体（IL-10R）的滞后非线性驱动肿瘤浸润的免疫细胞进入肿瘤特异性的IL-10R高表达状态。细菌通过增强肿瘤相关巨噬细胞的IL-10产生，逃避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，同时刺激耗尽的肿瘤驻留CD8+ T细胞，这种有效的组合能够消除肿瘤、预防复发，并抑制多种肿瘤类型的转移。对人类样本的分析显示，IL-10R高表达状态可能是多种肿瘤类型的普遍特征。

核心机制解析

IL-10R的迟滞效应由IL-10通过STAT3正反馈回路诱导IL-10R的高表达（IL-10R高表达），形成非线性迟滞特性。这种特性使得肿瘤浸润的免疫细胞（包括CD8+ T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）能够维持IL-10R高表达状态，而正常组织因IL-10浓度不足而无法触发此效应。

细菌的“双重功能”策略

• 免疫逃逸：DB1通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移，避免被吞噬。
• 免疫激活：IL-10选择性激活肿瘤驻留记忆CD8+ T细胞（TRM），恢复其杀伤功能，并促进PD-1+ TIM-3+ TRM细胞的增殖与效应分子分泌。

实验验证

工程菌DB1通过氧敏感启动子（Phypo）与LLO蛋白的表达，实现肿瘤特异性增殖与穿透，在8种小鼠模型中显著抑制肿瘤生长与降低转移率。关键实验证据显示，中和IL-10或敲除IL-10R信号通路会完全消除DB1的治疗效果。同时，人类肿瘤样本分析表明，在27种不同肿瘤类型中，有22种中CD8+ T细胞高表达IL-10R，且IL-10可激活人源肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

临床转化意义

本研究的精准治疗策略基于IL-10R高表达状态进行患者筛选，结合工程菌作为活体药物递送载体，实现在肿瘤内部的原位药物释放。此外，与PD-1抑制剂的联合治疗潜力也被提出，IL-10R高表达状态可能成为预后生物标志物。

技术创新与局限

研究通过定量模型指导工程菌的设计，揭示了滞后效应的数学特征，为理性设计新一代合成细菌疗法提供了框架。不过，仍需进一步研究IL-10R滞后的分子机制、在其他细胞类型中的普遍性及对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适用性。

该研究通过阐明IL-10R迟滞效应的免疫调控机制，为细菌免疫疗法提供了理论突破，推动癌症治疗向“精准调控”方向发展。工程菌DB1的成功验证为实体瘤治疗提供了新的候选解决方案，并且体现了定量合成生物学的典范，通过结合数学模型与实验，揭示IL-10R滞后效应的非线性特征，为开发新一代合成细菌疗法奠定了理论基础。对于希望追求前沿治疗的患者和医疗专业人士，俄罗斯专享会284将提供更多的研究资源与信息。